Cours : Neurotransmetteurs : acétylcholine, acide gamma-aminobutyrique, adrénaline, dopamine, noradrénaline, sérotonine, glutamate

Neurotransmetteurs

Substance chimique libéré par un neurone au niveau d’une synapse et modifiant de façon spécifique l’activité d’une autre cellule

• Un neurotransmetteur doit :
  • Etre synthétisé par le neurone
  • Etre présent dans la terminaison présynaptique
  • Exercer une action postsynaptique
  • Reproduire l’effet du neurotransmetteur endogène en cas d’application directe sur le tissu cible
  • Etre inactivé de façon spécifique
• Etapes de la transmission synaptique :

1. Synthèse et stockage des neurotransmetteurs

- Neuromédiateurs peptidiques : synthèse dans le corps cellulaire des neurones et acheminement du corps cellulaire vers l’extrémité axonale via microtubules
- Médiateurs non peptidiques : synthèse dans la terminaison nerveuse par des enzymes provenant du corps cellulaire et acheminées par les vésicules de sécrétion

2. Exocytose des neurotransmetteurs

Stimulation du neurone présynaptique induit la formation d’un PA ; propagation le long de l’axone ; ouverture des canaux calciques voltage-dépendants ; augmentation de la concentration intracellulaire en calcium ; fusion des membranes vésiculaire et axonale ; libération du neurotransmetteur dans la fente synaptique
Plusieurs neuromédiateurs peuvent être synthétisés et libérés dans une même fibre nerveuse

Modulation : neuromédiateur libéré peut moduler sa propre sécrétion par rétro-action sur l’élément présynaptique

3. Récepteurs cibles des neurotransmetteurs

Diffusion dans la fente synaptique ; fixation sur des récepteurs membranaires postsynaptiques
- Si le neurotransmetteur induit une ↑ de la perméabilité aux cations alors dépolarisation → PPSE
- Si le neurotransmetteur induit une ↑ de la perméabilité aux anions alors hyperpolarisation →PPSI
Sommation des PPSE et PPSI 
Si seuil d’excitation atteint : génération d’un PA et transmission de l’information

4. Elimination des neurotransmetteurs

3 types de mécanismes :
Diffusion dans l’espace extracellulaire
Dégradation enzymatique dans la fente synaptique
Recapture par le neurone présynaptique via des transporteurs membranaires présynaptiques

2 types de transporteurs membranaires présynaptiques :
- à 12 hélices transmembranaires : recapture les catécholamines, la sérotonine, l’acétylcholine, le GABA
- à 8 hélices transmembranaires : recapture le glutamate

Acétylcholine

Synthèse

• Dans les terminaisons nerveuses ; à partir de 2 précurseurs : la choline et l’acétylcoenzyme A
• Sous l’action de la choline-acétyle-transférase synthétisée dans le corps cellulaire
• Origine de l’acétylcoenzyme A : métabolisme des glucides
• Origine de la choline : alimentation (exogène) et biosynthèse à partir de la glycine (endogène)
• Recapture dans l’axone présynaptique via un transporteur membranaire à 12 hélices transmembranaires

Dégradation

• Par simple diffusion loin des sites de fixation
• Dégradation enzymatique par l’acétylcholinestérase en acétate et choline
• Recapture de la choline par l’axone présynaptique via son transporteur membranaire

Localisation

Acétylcholine utilisé comme neurotransmetteur par :

• Les motoneurones médullaires
• Les neurones préganglionnaires du système nerveux sympathique et parasympathique
• Les neurones postganglionnaires du système nerveux parasympathique

Récepteurs

• Nicotiniques 
  Localisés dans :
  • Les jonctions neuromusculaires des muscles striés squelettiques (plaque motrice)
  • Les corps cellulaires des neurones postganglionnaires des voies sympathiques et parasympathiques
  • Les cellules productrices d’hormones de la médullosurrénale
    • R nicotiniques musculaires :
      • Complexes glycoprotéiques pentamériques (2⍺, β, ɣ et δ) formant un canal central
      • Chaque R peut fixer 2 molécules d’acétylcholine
      • Fixation de 2 molécules d’acétylcholine ; changement de conformation ; ouverture du canal ionique (non spécifique) ; entrée de Na+ essentiellement
    • R nicotiniques neuronaux :
      • Différentes combinaisons pentamériques
      • Fixation de l’acétylcholine ; ouverture d’un canal ; entrée de sodium ; génération d’un PPSE ; déclenchement d’un PA (si sommation des PPSE suffisante)
• Muscariniques 
  • 5 récepteurs muscariniques clonés : M1 à M5
  • Appartiennent à la famille des récepteurs heptahélicoïdaux couplés à la protéine G
    • M1, M3 et M5 couplés via une protéine Gq à une Phospholipase C (activation)
      Fixation au récepteur ; ↑ Phospholipase C ; libération de DAG (diacylglycérol) et d’IP3 (inositol triphosphate) ; ↑calcium intracellulaire ; ↑ de l’activité des protéines kinases C (PKC)
    • M2 et M4 couplés via une protéine Gi à l’Adénylate cyclase (inhibition)
      Fixation au récepteur ; ↓ AMPc ; ↓de l’activité des protéines kinases A (PKA)

Effets

• Muscles lisses, principalement M2 et M3 : contraction
• Vaisseaux, selon la localisation : M2 induit contraction ; M1 induit vasodilatation
• Cœur, principalement M2 : diminution force de contraction et fréquence cardiaque
• Glandes sudoripares, principalement M3 : active mécanisme de sécrétion

Catécholamines

Comprennent l’adrénaline, la noradrénaline et la dopamine

Synthèse

A partir de tyrosine résultant de l’hydroxylation de la phénylalanine

1. Dans les neurones catécholaminergiques et les cellules chromaffines des glandes surrénales
   Tyrosine hydroxylée en dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) par la tyrosine hydroxylase
   [étape limitante dans la synthèse des catécholamines]
2. L-DOPA transformée en dopamine par la dopa-décarboxylase
3. Dans les neurones adrénergiques et noradrénergiques et les cellules chromaffines :
   Dopamine transformée en noradrénaline par une bêtahydroxylase
4. Dans les neurones adrénergiques du SNC et les cellules chromaffines :
   Noradrénaline transformée en adrénaline par la phényléthanolamine-N-méthyl transférase

Dégradation

• Recapture par les fibres présynaptiques via des transporteurs membranaires spécifiques : NET et DAT
• Dégradation enzymatique par les MAO présynaptiques et les COMT synaptiques 
  • Métabolites de l’adrénaline :
    • 3-méthoxy-4-hydroxy-phényléthylène glycol (MOPEG)
    • Acide vanillylmandélique (VMA)
  • Métabolites de la dopamine :
    • Après action de la MAO : dihydroxyphénylacétique (DOPAC)
    • Après action de la COMT : composés méthylés, principalement l’acide homovanillique (HVA)

Localisation de l’adrénaline

• Corps cellulaires des neurones adrénergiques principalement dans 2 zones du bulbe rachidien :
  • Le noyau réticulaire ventrolatéral d’où partent des axones innervant le thalamus et l’hypothalamus
  • Le noyau du faisceau solitaire d’où partent des axones innervant le locus coeruleus
• Fibres adrénergiques descendantes de ces noyaux innervent les fibres sympathiques préganglionnaires

Localisation de la noradrénaline

• Corps cellulaires des neurones noradrénergiques localisés dans :
  • La région latérale du bulbe
  • La région pontique
• Dans le SNP, la noradrénaline est libérée par les neurones sympathiques postganglionnaires

Récepteurs de l’adrénaline et de la noradrénaline
Appartiennent tous à la classe des récepteurs heptahélicoïdaux couplés à la protéine G
3 types de récepteurs :

• Récepteurs ⍺1 
  • 3 sous types : ⍺1A, ⍺1B et ⍺1C
  • Couplés à une protéine Gq
  • Fixation au R ; stimulation de Gq ; activation de la Phospholipase Cβ ; libération de DAG et IP3 ; ↑ calcium intracellulaire ; ↑ de l’activité des protéines kinases C (PKC)
• Récepteurs ⍺2
  • 3 sous types : ⍺2A, ⍺2B et ⍺2C
  • Couplés à une protéine Gi ou Go
  • Diverses voies de transduction selon la localisation cellulaire
• Récepteurs β
  • 3 sous types : β1, β2 et β3
  • Couplés à une protéine Gs
  • Fixation au R ; stimulation de Gs ; activation de l’adénylate cyclase ; ↑ de l’AMPC ; ↑ de l’activité de la PKA

Effets de l’adrénaline et de la noradrénaline

• Cœur, principalement β1: augmente force de contraction et fréquence cardiaque
• Cellules musculaires lisses, principalement β2 : relaxation
• Tissu adipeux, principalement β3 : stimule la lipolyse

Localisation de la dopamine

• Dopamine synthétisée par les neurones de la substance noire : locus niger
  Faisceaux dopaminergiques issus du locus niger se projettent sur le striatum : voie nigro-striale

• Dopamine synthétisé par les corps cellulaires de neurones de l’aire tegmento-ventrale
  Faisceaux dopaminergiques se projettent sur différentes structures limbiques : voie méso-limbique

• Noyaux dopaminergiques dans l’hypothalamus
  Faisceaux se projettent au niveau de l’éminence médiane ; dopamine libérée dans le sang

• Dopamine peut être synthétisée par diverses cellules périphériques par décarboxylation de la L-DOPA d’origine digestive

Récepteurs de la dopamine
Appartiennent tous à la classe des récepteurs heptahélicoïdaux couplés à la protéine G
5 sous types ; classés en 2 groupes 

• Les récepteurs D1-like (D1 et D5)
  • Couplés à la protéine Gs
  • Active l’adénylate cyclase
• Les récepteurs D2 like (D2, D3 et D4)
  • Couplés à la protéine Gi ou Go
  • Inhibe l’adénylate cyclase

Sérotonine (5-hydroxytryptamine)

Mono-amine retrouvée dans les plaquettes sanguines, les cellules entérochromaffines intestinales et plusieurs noyaux centraux

Synthèse

• Cytosolique ; dans les cellules entérochromaffines et les neurones sérotoninergiques
• Hydroxylation du tryptophane par la tryptophane hydroxylase
• Décarboxylation du 5-hydroxytryptophane par une enzyme non sélective
• 5-hydroxytryptamine stockée dans des granules de sécrétion grâce aux transporteurs sélectifs VMAT

Attention : plaquettes ne synthétisent pas la sérotonine ; absorbée depuis le plasma par un transporteur membranaire plaquettaire et stockée dans des vésicules denses

Dégradation

• Recapture par les fibres présynaptiques via des transporteurs membranaires sélectifs : les SERT
• Dégradation enzymatique par les MAO-A et B localisées sur la membrane externe des mitochondries
• MAO-A majoritaire dans les neurones ; MAO-B majoritaire dans les plaquettes
• Action couplée de la MAO et d’une aldéhyde déshydrogénase
• Métabolite dominant de la sérotonine : acide 5-hydroxy-indole-acétique (5-HIAA)

Localisation

• Corps cellulaires des neurones sérotoninergiques situés dans les noyaux du raphé (tronc cérébral)
• Neurones se projettent dans l’ensemble du cerveau et de la moelle épinière

Récepteurs

Comprennent au moins 7 sous types : 5-HT1 à 5-HT7

• R 5-HT3 :
• Couplé à un canal cationique
• Fixation de la sérotonine ; ouverture du canal ; dépolarisation ; génération d’un PA
• Tous les autres types de R 5-HT :
• Heptahélicoïdaux couplés à la protéine G
• Fixation de la sérotonine : activation ou inhibition de la Phospholipase A2, de la Phospholipase C ou de l’Adénylate cyclase (selon les types)
• Rôle important dans la facilitation ou l’inhibition de la transmission sérotoninergique

Effets
Sérotonine impliquée dans :

• Le déclenchement de l’endormissement (hypothalamus antérieur)

• Les phénomènes de psychose, anxiété, dépression

• Les nausées / vomissements (area postrema)

• Le péristaltisme intestinal

• Les mécanismes d’agrégation plaquettaire :

  • Stimulation des R 5-HT endothéliaux ; libération de NO ; vasodilatation

  • Libération de 5-HT plaquettaire ; stimulation des R 5-HT sur les cellules musculaires lisses ; vasoconstriction

Acide gamma-amino butyrique (GABA)

Principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central
Neurones GABAergiques distribués dans l’ensemble du système nerveux central

Synthèse

• Synthétisé dans les terminaisons neuronales
• A partir du glutamate par la glutamate-décarboxylase
• Source de glutamate : transformation de l’-cétoglutarate issu du cycle de Krebs par la GABA transaminase

Dégradation

• Recapture par fibres présynaptiques et cellules gliales via un transporteur membranaire spécifique : GAT
• Dégradation enzymatique dans les mitochondries des cellules nerveuses en succinate semi-aldéhyde puis acide succinique par la GABA transaminase

Récepteurs

2 types de récepteurs :

• R GABA-A
  • Couplés à un canal Cl
  • Fixation du GABA ; ouverture du canal chlore ; hyperpolarisation de la cellule ; ↓ activité neuronale
  • Présence de sites allostériques permettant de moduler l’activité du R : OH, BZD, barbituriques, neurostéroïdes
• R GABA-B
  • Heptahélicoïdaux couplés à la protéine G
  • Fixation du GABA ; protéine Gi/o couplée à l’Adénylate cyclase ; ↓ signalisation calcique de la cellule; ↓ activité neuronale

Effets

• Modulent l’état de contraction musculaire
• Modulent l’état d’anxiété, la vigilance, le sommeil, la mémoire

Glutamate

Principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central
Neurones glutamatergiques distribués dans l’ensemble du système nerveux central
Rôle dans l’apprentissage, la mémoire et la transmission de la douleur (neurotransmetteur des fibres C)

Synthèse du glutamate

• Forme ionisée de l’acide glutamique
• Recapture par des fibres présynaptiques via des transporteurs : les EAAT

Récepteurs au glutamate
2 types de récepteurs :

• Récepteurs ionotropes 
  • Couplés à un canal cationique
  • 3 sous types 
    • R NMDA : perméable aux cations monovalents ET au Ca2+
      • Génèrent potentiels postsynaptiques excitateurs lents
      • Activité excessive des R NMDA peut conduire à des processus d’excitotoxicité
        NB : utilisation d’antagoniste NMDA comme neuroprotecteurs
    • R non-NMDA (R-AMPA et R- kaïnate) : perméable aux cations monovalents mais PAS au Ca2+
      • Génèrent potentiels postsynaptiques excitateurs rapides
  • Différents modulateurs : Glycine (co-agoniste) ; Mg2+, Zn2+, H+ (inhibiteurs)
• Récepteurs métabotropes 
  • Heptahélicoïdaux couplés à la protéine G
  • 8 sous types classés en 3 groupes 
    • Groupe I (mglu 1 et 5) : au niveau postsynaptique ; couplés à la protéine Gq
    • Groupe II (mglu 2 et 3) : au niveau présynaptique ; couplés à la protéine Gi
    • Groupe III (mglu 4, 6, 7 et 8) : au niveau présynaptique sauf mglu 6 ; couplés à la protéine Gi
  • Rôle dans la régulation de l’excitabilité neuronale