Cours : Ammoniogenèse et uréogenèse

Uréogenèse

Exclusivement localisée dans le foie
Acheminement de l’azote excédentaire jusqu’au foie assuré par Glutamine et Alanine

• Etapes du cycle de l’urée (5 étapes) 

1. Carbamoyl-phosphate synthetase (CPS-I)
   • Réaction mitochondriale
   • Permet synthèse du Carbamoylphosphate à partir de l’Ammoniac et du Bicarbonate
   • 2ATP + NH3 + HCO3-  Carbamoylphosphate2- + 2ADP + Pi + H+
2. Ornithine carbamoyltransférase (OCT)
   • Réaction mitochondriale
   • Permet synthèse de Citrulline à partir d’Ornithine et de Carbamoylphosphate
3. Arginosuccinate synthétase
   • Réaction cytoplasmique
   • Permet synthèse d’Arginosuccinate à partir de Citrulline et d’Aspartate
4. Arginosuccinate lyase
   • Réaction cytoplasmique
   • Permet clivage de l’Arginosuccinate en Arginine et en Fumarate
5. Arginase
   • Réaction cytoplasmique
   • Fortement exergonique (G < 0)
   • Permet libération d’une molécule d’urée et régénération de l’ornithine

• Bilan de l’uréogenèse
• Tous les substrats intermédiaires régénérés
• Coût énergétique : 4 liaisons riches en énergie (2ATP → 2ADP et 1ATP → 1AMP)

• Régulation de l’uréogenèse
  • Régulation par les substrats
    • Période post-prandiale
      • Intestin : ↑ uréogenèse
      • Foie : ↑ uréogenèse
    • Période inter-prandiale
      • ↓ uréogenèse (par ↓ apport intestinal)
    • En situation pathologique
      • Stress : ↑ uréogenèse (par ↑ sécrétion cortisol entrainant protéolyse)
      • Jeûne : ↓ uréogenèse (par processus d’épargne protéique)
  • Régulation allostérique
    • N-acétylglutamate : activateur allostérique de la Carbamoyl-phosphate synthetase (CPS-I)
  • Régulation hormonale
    • Indirecte : en modulant la disponibilité en substrats
      • Cortisol : ↑ uréogenèse par ↑ de la protéolyse
      • Glucagon : ↑ uréogenèse par ↑ du transport hépatocytaire des AA
      • Insuline : ↓ uréogenèse par ↑ de la synthèse protéique
    • Directe : en modulant la synthèse des enzymes du cycle de l’urée
      • Cortisol
      • Glucagon

Ammoniogenèse

= Biosynthèse d’ammoniac, en vue de son élimination sous forme d’ions ammonium, par les cellules tubulaires proximales rénales  les cellules distales

Glutamine représente 70 à 80% de l’ammoniac formé par le rein

• Etapes de l’ammoniogenèse (4 étapes)

1. Transport cellulaire de la glutamine
   • Glutamine pénètre dans cellules rénales via :
     • Pôle basal : glutamine sanguine
     • Pôle tubulaire : glutamine du filtrat glomérulaire
2. Désamination de la glutamine
   • 3 enzymes impliquées dans la désamination de la glutamine
   • Glutaminase phopsho-dépendante :
     • Localisée sur la membrane interne des mitochondries
     • Enzyme inhibée par son produit, le glutamate
   • Glutaminase phospho-indépendante :
     • Localisée au niveau des membranes microsomales et des bordures en brosse
     • Glutamine  glutamate + NH3
   • Glutaminase II :
     • Localisée au niveau du cytoplasme et de la mitochondrie
     • Système composé d’une transaminase et d’une oméga-amidase
     • Part très faible dans l’ammoniogenèse
3. Catabolisme du glutamate
   • Glutamate formé peut suivre 2 voies métaboliques 
   • Voie de transamination :
     • Environ 50% de l’utilisation du glutamate
     • Pas inductible par l’acidose
     • Inductible par l’hyperlactacidémie
   • Voie de désamination :
     • Catalysée par une enzyme mitochondriale : la glutamate déshydrogénase
     • Enzyme inductible par l’acidose
4. Destinée du NH3 produit
   • Chaque molécule de glutamine produit 2 molécules de NH3
     • NH3 :
       • Molécule très diffusible : passe très facilement dans la lumière tubulaire
       • pKa du système NH3/NH4+ = 9
       • Au pH urinaire acide, ammoniac se combine à un H+ pour donner ammonium (NH4+)
       • NH4+ très peu diffusible ; piégé dans les urines ; éliminé

• Régulation de l’ammoniogenèse
  • Régulation par les produits des réactions :
    • Glutamate inhibe les glutaminases
    • Ammoniac inhibe glutamate déshydrogénase
  • Régulation par le pH :
    • Acidose :
      • Séquestration de NH3 sous forme NH4+ dans les urines ;  NH3 dans les cellules ; déplacement réaction catalysée par glutamate déshydrogénase dans le sens de la consommation de glutamate ; activation des glutaminases
      • ↑ de l’affinité des glutaminases et de la glutamate déshydrogénase

Relation entre uréogenèse et ammoniogenèse

• Glutamine = donneur d’azote pour la :
  • Synthèse hépatique de l’urée
  • Synthèse rénale d’ammoniac

En cas d’acidose, l‘organisme doit augmenter sa production de glutamine pour satisfaire aux besoins rénaux

Compartiments métaboliques du foie permettent adaptation en fonction de l’état acido-basique

• Foie = 2 populations d’hépatocytes
  • Hépatocytes périportaux (93%)
    • Possèdent une activité glutaminase
  • Hépatocytes périveineux (7%)
    • Activité métaboliques 100x supérieure à celle des hépatocytes périportaux
    • Possèdent une glutamine synthétase
       
• Catabolisme et anabolisme hépatique de la glutamine fonctionnent en même temps mais à des vitesses différentes selon la situation :
  • En période post-prandiale :
    • Activité glutaminasique importante
    • Hépatocytes périveineux récupèrent peu de NH3
    • Consommation de glutamine
  • En période interprandiale :
    • Utilisation et synthèse de glutamine s’équilibre = bilan nul
  • En acidose :
    • Glutaminase hépatique inhibée
    • Hépatocytes périveineux récupèrent NH3 non utilisé au niveau périportal
    • Synthèse de glutamine

NB : contrairement à la glutaminase hépatique, les glutaminases rénales sont activées par la ↓ pH ( =acidose)
 

Conclusion :

Uréogenèse et ammoniogenèse sont les deux principaux processus d’élimination de l’azote excédentaire
Uréogenèse représente 90% de l’épuration contre 2,5-4,5% pour l’ammoniogenèse (↑ si acidose)
Rôle important dans le contrôle de l’équilibre acidobasique par l’intermédiaire de la glutamine.