Cours : Antifongiques par voie générale

DCI – Formes

Mécanisme d’action

Spectre - Indications

Pharmacocinétique

Effets indésirables

CI - IM

Polyènes Macrocycliques

Origine :

Streptomyces nodosus

Structure : Macrolide constituant un canal ionique transmembranaire

Formes :

- Amphotéricine B conventionnelle

IV , susp buv

- Ambisome IV

(forme liposomale)

- Abelcet IV

(forme lipidique)

Formulations liposomales et lipidiques :

 biodisponibilité

 toxicité rénale

Action fongistatique

Fongicide à forte dose

Molécule amphiphile :

- Formation de cylindre dans la membrane

- Modification de la perméabilité et des mécanismes de transport

Action séléctive :

affinité plus grande pour l’ergostérol de la membrane fongique que pour le cholestérol des membranes des cellules humaines

Peu de résistances :

phénomène mécanique

Spectre très large :

Filamenteux :

Aspergillus sp.

Levures :

Candida sp.

Cryptococcus sp.

Protozoaires :

Leishmania sp.

Résistances :

- Sensibilité diminuée chez certaines souches C. non albicans et A. fumigatus

- Résistance acquise par modification stérols membranaires (rare)

Indications :

- Ttt empirique des infections fongiques

- Candidoses digestives (susp buv) ou profondes (iv)

- Aspergillose si échec ou intolérance avec Voriconazole

- Cryptococcose

- Leishmaniose viscérale

Absorption :

digestive, très faible

VO : décontamination mycoses digestives

IV :

ttt mycoses systémiques

Distribution :

LPP élevée

Diffuse peu dans LCS

Elimination :

Mixte

∅ adaptation posologique

si IR ou IH

T1/2 long = 24h

Néphrotoxicité

→ Perfusion lente, hydratation et surv fonction rénale

Réactions d’intolérance

Locale

Générale

→ Perfusion lente, dose test, doses progressives croissantes, utiliser formes lipidiques

→ Surv clinique

Troubles ioniques :

HypoK, HypoMg

→ Surv équilibre hydro-électrolytique

Hématotoxicité

→ NFS

Cardiovasculaire

Arythmie, Insuf card, HTA, choc

Pulmonaire

Dyspnée, bronchospasme, œdème pulmonaire

Troubles digestifs

CI :

Hypersensibilité

Insuffisance rénale (sauf pour AmbisomeⓇ)

IM :

Médicaments

néphrotoxiques

(produit contraste iodé, aminosides, MTX, ciclopsorine, tacrolimus)

Médicaments

hypokaliémiants

(diurétiques hypoK, laxatifs, glucocorticoïdes)

Grisofulvine

Origine :

Penicillium griseofulvum

Griséofulvine VO

Action fongistatique

Ré-ensemencement possible lors du ttt des teignes

→ ttt local et tonte régulière des cheveux

Fixation par liaison covalente à la kératine :

- inhibe la ∑ de la paroi fongique

- action anti-mitotique par intéraction avec le fuseau mitotique et les microtubules des dermatophytes

Spectre :

Dermatophytes

Microsporum sp.

Trichophyton sp

Indications :

Ttt des mycoses à dermatophytes

- des cheveux

- de la peau

- des ongles

Absorption :

Rapide

(↑ si graisse)

Distribution :

LPP élevée

Métabolisme :

Hépatique

Inducteur enzymatique

Elimination :

Biliaire

T1/2 = 10 à 15h

Céphalées, vertiges

Effet antabuse

Troubles cutanés

→ Eviter exposition solaire

Hépatotoxicité

→ Bilan hépatique

Hématotoxicité

→ NFS

Neuropathies pérophériques

Aggravation lupus

Troubles digestifs

CI :

Hypersensibilité

Porphyries

Lupus

AD :

Alcool

(effet antabuse)

ContraceptifsVO

(↓ efficacité)

→ Contraception mécanique

PE :

AVK

sous dosage

→Contrôle INR

Méthadone

sd de sevrage

Echinocandines

Caspofungine IV

Anidulafungine IV

Micafungine IV

Bloquent la ∑de la paroi fongique par inhibition de la synthèse du β1,3Dglucane

Action sélective :

β1,3Dglucane absent des cellules mammifères

Spectre :

Fongicide sur Candida sp.

Fongistatique sur Aspergillus sp.

Résistances :

- Naturelle par absence de β1,3Dglucane (Cryptococcus sp.)

- Acquise par mutation de l’enzyme inhibée

Indications :

- Ttt empirique des infections fongiques

- Candidoses invasives

Distribution :

LPP élevée

Métabolisme :

Hépatique

Elimination :

Biliaire (70%)

Ne pas mélanger avec glucose

(incompatibilité)

Intolérance :

Au pt d’injection

Générale

(bouffées vasomotrices, rash, oedèmes, prurit, hypotension)

Hépatotoxicité

→ Bilan hépatique

Hématotoxicité

→ NFS

Troubles digestifs

CI :

Hypersensibilité

Allylamines

Terbinafine VO

Bloque la ∑ de la membrane fongique par inhibition de la squalène époxydase

(enzyme non CYP450 dépendante)

Spectre :

Dermatophytes

Candida sp.

Indications :

Onychomycoses

Dermatophyties cutanées

Candidoses cutanées

Absoption :

digestive, bonne

Métabolisme :

Hépatique

Inhibiteur du 2D6

Elimination :

Rénale

Allergies

Dysgueusie

Asthénie

Hépatotoxicité

→ Bilan hépatique

Hématotoxicité

→ NFS

CI :

Hypersensibilité

IR sévère

IH sévère

IM :

Médicaments métabolisés par 2D6

(Flécaïnide, Métoprolol)

Flucytosine

5-Fluorocytosine VO, IV

Analogue structural

de la cytosine

Action fongistatique

Cellules des agents pathogènes sensibles absorbent flucytosine (5-FC), métabolisation en 5-fluorouracil (5-FU) par l'int d'une cytosine déaminase

→ ARN frauduleux

→ Inhibe ∑ thymidine et ADN

Spectre large :

Candida sp.

Cryptococcus sp.

± Aspergillus

Résistances :

Acquises fréquentes

(modification perméabilité)

Jamais en MonoT

→Association avec AmphoB

Indications :

- Cryptococcose

- Candidoses invasives

Absorption :

Bonne, rapide

Distribution :

LPP faible

Bonne diffusion tissulaire

Elimination :

Rénale, sous forme inchangée

→Adaptater posologie chez IR

T1/2 court = 5h

→Répéter doses

Allergie

Hépatotoxicité

→ Bilan hépatique

Hématotoxicité

→ NFS

Troubles digestifs

CI :

Hypersensibilité

IM :

Médicaments hématotoxiques

(Ganciclovir, Zidovudine)

Médicaments néphrotoxiques

(majoration hématotoxicité)

Triazolés

Fluconazole VO, IV

Action Fongistatique

Inhibent ∑ d’ergostérol de la membrane fongique

en inhibant la 14-⍺-déméthylase via CYP450 lié à cet enzyme

(codé par ERG11)

Tous inhibiteurs enzymatiques du CYP 450 (+++)

Résistances :

Acquises par :

- Défaut de [C] intracellulaire

- Modification de la cible

(= mutation ERG11)

- Surexpression de la cible

(up-regulation de ERG11)

- Modification de la composition en stérol de la membrane

Spectre :

C. albicans

Cryptococcus neoformans

Résistances :

Aspergillus

Dermatophytes

Indications :

- Candidoses

- Cryptococcose

Distribution :

Bonne diffusion dans LCS

Métabolisme :

Hépatique faible

Elimination :

Rénale, sous forme inchangée

→Adaptater posologie chez IR

Allongement du QT

Nausées, céphalées

Troubles cutanés

(rash, Lyell, Stevens-Johnson)

Hépatotoxicité

Hématotoxicité

Troubles digestifs

CI :

Hypersensibilité

Ergotés

(ergotisme)

Grossesse, allaitement

Spectre :

Idem Fluconazole

+ Aspergillus sp.

+ Cryptococcus sp.

+ Autres Candida

Indications :

- Aspergillose invasive

- Candidoses

1er intention de l’API

Absorption :

digestive, bonne

Distribution :

Bonne diffusion

Métabolisme :

Hépatique

par CYP 2C19

Allongement du QT

Nausées, céphalées

Troubles de la vision

Troubles cutanés

(rash, Lyell, Stevens-Johnson)

Hépatotoxicité

Hématotoxicité

Troubles digestifs

CI :

Hypersensibilité

Ergotés

(ergotisme)

Millepertuis

Spectre large :

Candida sp.

Aspergillus sp.

Indications :

- Aspergillose invasive

- Candidoses oropharyngées

A prendre au cours du repas

Allongement du QT

Nausées, céphalées

Hépatotoxicité

Hématotoxicité

CI :

Hypersensibilité

Ergotés

(ergotisme)

Substrats du 3A4

Spectre :

Dermatophytes

Aspergillus sp.

Cryptococcus sp.

Candida sp.

Indications :

- Dermatophyties cutanées

- Kératites fongiques

- Mycoses systémiques

- Candidoses oropharyngées

Distribution :

Faible dans LCS

Métabolisme :

Hépatique

Elimination :

Mixte

Allongement du QT

HypoK

Nausées, céphalées

Hépatotoxicité

Troubles digestifs

CI :

Hypersensibilité

Ergotés

(ergotisme)