Cours : Structure, organisation, dynamique et polymorphisme du génome humain

Introduction

  • Génome :
    • Ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce
    • Constitué d'acides nucléiques : ADN (ac. désoxyribonucléique) et ARN (ac. ribonucléique)
  • Acides nucléiques :
    • Polymères de nucléotides liés entre eux par des liaisons phosphodiesters
  • Nucléotide :
    • Formé d'un nucléoside (= base azotée liée à un sucre) et d'un groupement phosphate
  • ADN : sucre = désoxyribose
    • 2 chaînes de désoxyribonucléotides appariées par des liaisons H (entre les bases azotées)
    • 2 liaisons entre A et T ; 3 entre C et G
    • Chaînes antiparallèles (orientation opposée), complémentaires (G/C ou A/T) et hélicoïdales
  • ARN : sucre = ribose
    • Produit de transcription de l'ADN
    • Simple brin (sauf certains virus), ribose remplace désoxyribose, uracile remplace thymine

Base

Nucléoside

Nucléotide

(base azotée + P)

Ribose

Désoxyribose

MonoP

DiP

TriP

Purines

Adénine

Adénosine

Désoxyadénosine

AMP (dAMP)

ADP (dADP)

ATP (dATP)

Guanine

Guanosine

Désoxyguanosine

GMP (dGMP)

GDP (dGDP)

GTP (dGTP)

Pyrimidines

Cytosine

Cytidine

Désoxycytidine

CMP (dCMP)

CDP (dCDP)

CTP (dCTP)

Thymine

Thymidine

Désoxythymidine

TMP (dTMP)

TDP (dTDP)

TTP (dTTP)

Uracile

Uridine

Désoxyuridine

UMP (dUMP)

UDP (dUDP)

UTP (dUTP)

Organisation générale du génome humain

Génome humain = génome nucléaire + génome mitochondrial (extranucléaire)

Caractéristiques

Génome nucléaire haploïde

Génome mitochondrial

Taille

3,08.10^9 pb

17 000 pb (environ)

Nb molécules différentes (chr)

23 (♀) et 24 (♂)

1

Structure des molécules

linéaire

circulaire

Prot nucléaires associées

histones et non histones

aucune

Nb gènes produisant ARN codant

20 000 (environ)

13

% séquences codantes

1,00%

75,00%

ADN répétitif

environ 50%

absent

Introns

présents

absents

Code génétique

classique

unique

Transmission

Mendélienne (pour X et autosomes)

Paternelle (pour Y)

maternelle

Régions codantes (traduites en prot) ne représentent qu'un faible pourcentage du génome humain (exons = 1%)

  • Chromatine :
    • Forme sous laquelle se présente l'ADN dans le noyau
    • Constituée d'ADN (35%) et de protéines (histones à 35% et non histones à 20%)
    • Structure hétérogène qui varie au cours du cycle cellulaire :
      • Euchromatine :
        • Décondensée pendant l'interphase, inclut majeure partie du génome
        • Forme transcriptionnellement active de l'ADN
      • Hétérochromatine :
        • Très condensée, inclut de nombreuses protéines non histones
        • Souvent transcriptionnellement inerte (contient ADN satellite et très peu de gènes)
  • Nucléosome : unité structurale de la chromatine (premier niveau de compaction de l'ADN)

Gènes

Gènes :

  • Segments d'ADN génomique porteurs d'une information génétique, transcrits en ARN et codant le plus souvent des protéines
  • Incluent des séquences non codantes (introns) éliminées lors de l'épissage (maturation) du transcrit en ARNm
     
  • 2 grandes catégories de gènes:
    • Gènes produisants ARN non codants :ARN de transfert (ARNt), ARN ribosomique (ARNr), ARN nucléolaires (snoRNA), petits ARN nucléaires (snRNA), micro ARN (miRNA)
    • Gènes produisants ARN codants : entre 20 000 et 25 000

/!\ pseudogènes : gènes inactifs qui ne peuvent être transcrits et traduits en protéines fonctionnelles
(suite à l'accumulation de mutations délétères)

  • Différents éléments d'un gène :
    • Promotteur : région comportant le site d'initiation de la transcription et les sites de fixation des facteurs de transcription
    • Exon : partie qui persiste après maturation et épissage du transcrit primaire en ARNm (le plus souvent codant)
    • Intron : partie située entre 2 exons et qui est excisée lors de la maturation par épissage du transcrit primaire en ARNm

Par convention, un gène est représenté par son bras codant (= brin sens) et est orienté de 5' vers 3'
Nb : la séquence de l'ARNm (transcrit) est complémentaire du brin matrice (= brin antisens)

  • Transcription :
    • Dans le noyau, assurée par l'ARN polymérase II
    • Synthèse d'ARN prémessager (= transcrit primaire)
    • Maturation en ARNm après maturation en 5' (coiffe), en 3'(clivage) et épissage (excision des introns)
  • Traduction :
    • Dans le cytoplasme, synthèse de protéine à partir d'ARNm
    • Respect code génétique :
      • Universel
      • Dégénéré (différents codons pour un même AA)
      • Non ambigu (à 1codon correspond à 1AA)

Séquences répétées du génome humain

Environ 50% du génome humain est constitué de séquences répétées comprenant des séquences répétées en tandem et des séquences répétées dispersées

  • Séquences répétées en tandem :
    Constituées de motifs répétés les uns derrière les autres (5'-GTGTGTGTGT-3')
    • ADN satellite :
      Longues séries pouvant atteindre 10Mb, situées dans les régions d'hétérochromatine (centromères)
    • SSRs (simple sequence repeats) :
      Comprend les minisatellites (jusqu'à 20kb) et microsatellites (<100pb)
       
  • Séquences répétées dispersées :
    Majorité des séquences répétées ; représente 45% du génome nucléaire, éléments mobiles ou transposés
    • SINEs (short interspersed elements)
    • Rétropseudogènes
    • LINEs (long interspersed elements)
    • HERVs (human endogenous retrovirus)

Séquence répétées dispersées du génome humain

Transposition par l'int d'un ARN (=Rétrotransposons)

(fréquent)

Transposition par l'int d'un ADN (rare)

Incapable de coder RT

Capable de coder RT

Transposons (ex : Mariner)

SINEs

Rétropseudogènes

Ne possèdent pas de LTR

Possèdent des LTR

LINEs

Rétrovirus endogènes (ex:HERV)

Polymorphisme

Un gène peut exister sous deux ou plusieurs versions appelées allèles, qui diffèrent par leur séquence nucléotidique
Il existe des systèmes bi-alléliques (2 allèles) et des systèmes multi-alléliques (plusieurs allèles)

  • Polymorphisme : Présence dans une population d'au moins deux allèles explorables par :
    • Analyse de l'ADN (polymorphisme nucléotidique)
    • Analyse des chromosomes (polymorphisme chromosomique)
    • Analyse du produit protéique (polymorphisme biochimique)

/!\ Contrairement aux mutations, les polymorphismes sont des variations génétiques qui n'ont pas de conséquences délétères

  • Différents types :

    • Polymorphismes liés à une substitution nucléotidique (SNPs) :
      Remplacement au sein de la séquence nucléotidique d'un nucléotide par un autre
      Ils sont bi-alléliques, répartis sur l'ensemble du génome
       
    • Polymorphismes des séquences répétées en tandem (SSR) :
      Variation du nombre d'unités de répétition présentes au sein de la séquence
      Ils sont multi-alléliques
      Plus informatifs que les SNPs (renseignent sur transmission des allèles de génération en génération)
       
    • Polymorphismes de type copy number variation (CNV) :
      Variation du nombre de copies de segments d'ADN de grande taille et pouvant inclure des gènes
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  • Carla R.

    Les chromatides sœurs d'un chromosome portent des allèles différents Item faux

  • Thomas M.

    Bonjour Carla R. En effet, la correction de cet item était fausse. La modification a été effectuée. Nous vous remercions de votre remarque et nous excusons pour la gêne occasionnée. Cordialement, L'équipe prep PHARMA

  • Baptiste R.

    3ème question c'est pas 1,1 % plutôt ? source : moniteur internat tome 2

  • Julia P.

    Dernier QCM cela correspond au QCMn°39 du concours 2009sud où les amorces d'ARN sont comptées comme une réponse fausse

  • Jeanne D.

    1% pour un génome haploïde, multiplier par 2 pour le génome humain diploïde

Sources

Moniteur Internat (Tome 2), Biochimie, hématologie. 4e édition. Le Moniteur des pharmacies, 2013. 1064p. Moniteur Internat. ISBN 9791090018280

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