Cours : Principales étapes : résorption, distribution, biotransformation, excrétion

Absorption

Etape permettant le passage du principe actif dans la circulation générale

Conditionnée par :

• Les propriétés physico-chimiques du principe actif
• La forme galénique du principe actif
• Des paramètres propres au patien

• Administration directe dans le flux sanguin

Principe actif administré sous forme d’injection intravasculaire directe (bolus)
Aucun problème d’absorption

• Administration parentérale extravasculaire

Principe actif administré sous forme d’injection intramusculaire (IM) ou sous-cutanée (SC)
IM : muscle constitue un réservoir à partir duquel le principe actif injecté diffuse dans la circulation
SC : vitesse de distribution ralentie par rapport à l’IM (perfusion sanguine locale inférieure à celle du muscle)

• Absorption digestive

La plus fréquente : sûre, rapide et économique
Conditionnée par :

• Hydrophilie / lipophilie du produit 
  • Hydrophilie facilite la solubilisation dans les liquides du tube digestif
  • Lipophilie facilite le passage à travers épithélium
• Rapport des concentrations de la forme ionisée et non-ionisée et coefficient de partage octanol / eau
  • Varie selon pH du milieu :
    • Milieu acide (estomac) favorable à l’absorption des acides faibles 
    • Milieu basique (iléon, jéjunum) favorable à l’absorption des bases faibles
• Surface épithéliale
• Autres facteurs : âge (achlorhydrie), vitesse de vidange gastrique, association à d’autres médicaments, débit sanguin intestinal, pathologies, présentation galénique

• Absorption sublinguale ou buccale

Nécessite un temps de contact suffisant
Permet d’administrer les principes actifs qui seraient dénaturés par les sécrétions gastro-intestinales
Inadapté aux traitements comportant des produits irritant pour les muqueuses
Evite l’effet de 1er passage hépatique
Exemple de médicament à administration buccale : fentanyl (ActiqⓇ)
Exemple de médicament à administration sublinguale : buprénorphine (SubutexⓇ) ; dérivés nitrés

• Absorption rectale

Principe actif administré sous forme de suppositoire
Permet de réaliser une action locale (lavements, anti-inflammatoires) ou systémique
N’évite pas totalement l’effet de 1er passage hépatique

• Absorption transcutanée

Principe actif administré sous forme de patchs cutanés
Absorption selon les lois de la diffusion de Fick 
Résorption variable 

• Absorption pulmonaire

Principe actif administré par inhalation
Diamètre des gouttelettes ou particules conditionne la capacité du médicament à atteindre les alvéoles
Exemple de xénobiotiques toxiques : nicotine du tabac ; tétrahydrocannabinol du cannabis

• Absorption nasale

Principe actif administré sous forme de pulvérisations
Résorption variable
Exemple de médicament : dihydroergotamine dans le traitement de la migraine (DiergosprayⓇ)

Distribution

Répartition des principes actifs dans l’organisme à partir de la circulation systémique

• Liaison plasmatique

Fixation des PA aux protéines circulantes du plasma de façon aspécifique, réversible et parfois saturable
Répond à la loi d’action de masse : équilibre entre forme libre active et forme liée inactive
Protéines impliquées : albumine, lipoprotéines, glycoprotéines, ɣ globulines
Fixation plasmatique dépend :

• De la nature de la protéine fixatrice et du nombre de sites de fixation
• De la concentration molaire de ces protéines
• De la constante d’affinité protéine-médicament
• De la nature physicochimique du médicament (degré d’ionisation, lipophilie)

2 types de fixation protéique dans le plasma en fonction de la nature acide ou basique du PA
+++ : incidence cinétique de la liaison protéique que si > 90% et si PA a une marge thérapeutique étroite

• Diffusion tissulaire

Au niveau des tissus, le médicament peut se fixer sur :

• Des récepteurs spécifiques
• De simples accepteurs non spécifiques
• Des enzymes

Taux tissulaires varient en fonction :

• De la nature physicochimique du produit
• Des caractéristiques du tissu considéré : perfusion, nombre de sites récepteurs, affinité…
  • Tissus très vascularisés : cœur, poumons, foie, reins, cerveau
  • Tissus moins vascularisés : peau, muscles
  • Tissus peu vascularisés : tissu adipeux
  • Tissus non vascularises : os, dents, tendons, phanères

Détermination quantitative de la diffusion tissulaire réalisée grâce au Volume de distribution (Vd) +++
Volume fictif exprimé en L ou en L/kg de poids corporelle
V dans lequel devrait se distribuer la dose totale du médicament résorbé pour être à la [C] que dans le plasma
NB : plus le Vd est grand, meilleure est la diffusion tissulaire
Ce volume varie en fonction :

• De l’âge : ↑ fraction libre chez NN et personne âgée
• De l’état pathologique : hypoalbuminémie
• Des traitements médicamenteux associés : compétition

Métabolisme

Transformation du PA dans le but de le rendre plus hydrophile et de permettre son élimination urinaire

• Métabolisme hépatique
  Catalysé par des systèmes enzymatiques complexes localisés essentiellement au niveau du RE

Réactions divisées en 2 phases distinctes :

Phase I : catalysée par les enzymes du CYP 450 ; formation d’un métabolite plus hydrosoluble

• Réactions de transformation +++
• Quelques substrats d’isoenzymes du CYP 450 :

• Facteurs de variabilité dans le métabolisme hépatique :
  • Induction enzymatique
    • Non génétique
    • Phénomène lent (2-3 sem)
    • Retour à la normale lent (2-3sem)
  • Inhibition enzymatique
    • Non génétique
    • Phénomène rapide (2-3 J)
    • Conséquences brutales
  • Polymorphisme génétique
    • Génétique
    • Explique la variabilité de l’effet en fonction du patient

Phase II : catalysée par des transférases ; fixation d’un groupe polaire rendant métabolite inactif

• Réactions de conjugaison +++

Métabolisme intestinal

Plusieurs cytochromes identifiés : 1A1, 2C8, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5 avec variabilité similaire à celle du foie
Présence d’une glycoprotéine transmembranaire : P-gp (pompe ATP dépendante capable de rejeter PA)

Autres métabolismes
Rein (3A4, P-gp)
Poumons

Elimination

Clairance totale = quantifie l’élimination globale du médicament → V de plasma épuré par unité de temps

Cl T = Cl HEPATIQUE + Cl REIN + Cl AUTRES
Clairance d’un organe = débit de perfusion dans l’organe x coefficient d’extraction
Coefficient d’extraction = {[C] entrée de l’organe - [C] sortie de l’organe} / [C] entrée de l’organe

• Elimination rénale de la forme libre
  1. Filtration glomérulaire
     • Passive
     • Nécessite une MM PA < MM ALB
  2. Sécrétion tubulaire
     • Active
     • Dans le tubule proximal
     • Via des transporteurs peu spécifiques
     • Réabsorption tubulaire 
  3. Passive
     • Concerne les molécules non ionisées (lipophiles)
     • Dépend du débit et du pH urinaire

• Elimination biliaire

Plutôt les médicaments polaires et de masse moléculaire élevée (ex : rifampicine)
Sécrétion active de médicament par les hépatocytes dans les canalicules biliaires → cycle entérohépatique

• Autres éliminations

Salive, larmes, sueur, sécrétions bronchiques
Lait maternel
Air expiré