Cours : Médicaments cardiotoxiques : digoxine, chloroquine

Digoxine

Propriétés

Glucoside d’origine naturelle

Indication: insuffisance cardiaque, trouble du rythme supraventriculaire

Circonstances intoxications: surdosage thérapeutique (âgée++), intoxication médicamenteuse volontaire, ingestion plantes (ex: laurier rose)

Médicaments à marge thérapeutique étroite

Mécanisme d’action toxique

Blocage de la pompe Na/K ATPase

→↑ concentration intracellulaire de Na+

→ Inversion de l’échangeur NCX1 (échangeur Na+/Ca2+)

→ ↑ concentration intracellulaire de Ca2+

→ ↑ concentration extracellulaire de K+

Effet inotrope (+), bathmotrope (+), chronotrope (-), dromotrope (-)

Toxico-cinétique

A: hydrosoluble, bonne résorption, Cmax = 4-6h

D: faible LPP (20%), diffusion tissulaire élevée, Vd = 5-8L/kg

M: peu métabolisé au niveau hépatique (10%)

E: urinaire essentiellement sous forme non métabolisée (90%), t½ d’élimination plasmatique de l’ordre de 1,5-2 jours

Symptomatologie

Contexte: ttmt chronique, intoxication plantes

Clinique: 3 types de symptômes

• Trouble digestif: ↓appétit, anorexie, nausée, vomissement

• Trouble neurosensoriel: vision jaune, acouphène, vertiges, diplopie (voir double)

• Trouble cardiaque: trouble conduction, insuffisance myocardique

Confirmation = Digoxinémie→ 2 intérêts:

• Confirmer intoxication

• Calcul de quantité d’Ac à administrer

/!\  Aucune corrélation entre digoxinémie & gravité d’intoxication

Analyse toxicologique

Recherche & dosage:

• Immunochimie sur sérum

• Chromatographies couplées à la spectrométrie de masse sur sang total, sérum & urines

/!\ Réalisable en moins d’1h mais ne doit pas retarder la mise en place de l’immunothérapie si diagnostic posé

Prise en charge

Clinico-biologique: hospitalisation en réanimation, surveillance continue de l’ECG

Ttmt évacuateur: uniquement dans les phases précoces

Symptomatique: limité

• Correction des troubles hydro-électrolytiques: prudence

• Pas de correction intempestive de la kaliémie: hypokaliémie = facteur aggravant, hyperkaliémie = indicateur, biomarqueur de gravité

• Bradycardie→atropine 1mg en IV

• BAV, bradycardies sévères résistantes à l’atropine & Fab indisponibles → entraînement électrosystolique: sonde d’entraînement

• Troubles du rythme: anti-arythmique

• /!\ Catécholamines proscrites

Ttmt spécifique: Immunothérapie anti-digitalique par Ac spécifique (1er plan lors de la prise en charge après la mesure de la digoxinémie)

Ttmt épurateur: EER inefficace

Facteurs de risque

Dose ingérée > 10mg (adulte) & > 4mg (enfant), personnes âgées, bradycardie, sexe masculin, ATCD cardiovasculaires, médicaments associés, BAV, IR (↑t½ de la digoxine)

Dyskaliémie: l’hypokaliémie augmente la fixation du digitalique au niveau du cœur et majore sa toxicité

Immunothérapie

Indication: intoxication digitalique mettant en jeu pronostic vital ou potentiellement grave

Posologie: 80mg d’Ac neutralise 1mg de digitalique présent dans organisme

Limites: coût & disponibilité

2 types de prescriptions:

• Neutralisation équimolaire: si 1 seul facteur inscrit

• Neutralisation semi-molaire: au moins 3 facteurs (masculin, cardiopath préexistante, >55 ans, BAV, bradycardie < 50/min, résistante à injection IV de 1mg d’atropine, kaliémie > 4,5 mmol/L)

/!\ Si réapparition de signes cliniques de redigitalisation associés à 1 facteur péjoratif  2ème dose

Pour connaître quantité de digitalique dans organisme, il suffit d’appliquer l’équation Vd

Chloroquine

Propriétés

Anti-paludique, utilisé en prophylaxie & traitement curatif en zone 1, en association avec le proguanil pour la zone 2

Famille des amino-4-quinoléines

Circonstances d’intoxication: tentative de suicide, prise accidentelle (enfant)

Intoxication potentiellement grave car MTE

Mécanisme d’action toxique

Les effets cardiovasculaires sont responsables de la gravité de l’intoxication aiguë à la chloroquine:

• 1 effet inotrope négatif à forte dose par modification du recaptage du Ca2+ intracellulaire

• 1 action directe sur le muscle lisse vasculaire provoquant 1 vasodilatation

• 1 effet stabilisant de membrane au niveau du myocarde, des cellules du SNC voire respiratoires (qui est la conséquence de l’intéraction non spécifique de la chloroquine lipophile avec les lipoprotéines de la bicouche phospholipidique des membranes cellulaires)

Toxicocinétique

Grande variabilité interindividuelle

A: absorption rapide, F=80%, Cmax = 1,5-3h

D: base faible, diffusion dans tous les tissus, Vd > 100L/kg, passe barrière placentaire ( anomalies fœtales: lésions du SNC+++, hémorragies rétiniennes, anomalie de la pigmentation), sécrétée dans le lait maternel

M: hépatique en métabolites moins actifs

E: lente (t½ = 30-60 jours), urinaire+++ (70% sous forme inchangée, 25% sous forme de déséthylchloroquine, 5% sous forme d’autres métabolites)

Symptomatologie

Intoxication aiguë

• Troubles digestifs: vomissement+++ en début d’intoxication (< 1h)

• Troubles neurosensoriels: ↓ acuité visuelle, vision floue, acouphènes, vertiges, hypoacousie

• Troubles respiratoires: 1 polypnée associée à 1 hypoxie sans hypercapnie, syndrome détresse respiratoire observé dans intoxications graves

• Troubles hydroélectrolytiques: hypokaliémie (corrélé à la gravité de l’intoxication) → tétraparésie, 1 acidose lactique peut être observée

• Troubles cardiaques: hypotension, BAV, torsades de pointe

/!\ Il existe 1 corrélation entre la chloroquinémie déterminée sur sang total & la gravité de l’intoxication

Analyse toxicologique

Dosage: Chromatographies couplées à la spectrométrie de masse

Examens complémentaires associés:

• ECG répété (troubles cardiaques visualisés par 1 aplatissement de l’onde T, 1 allongement de l’espace QT, 1 élargissement de la durée de QRS), monitoring

• Dosages des lactates sériques

• Gaz du sang (acidose lactique)

• Ionogramme sanguin (hypokaliémie)

• Urée, créatinine, CPK (insuffisance rénale, rhabdomyolyse)

• Chloroquinémie

Prise en charge

Clinico-biologique: hospitalisation en réanimation

Traitement évacuateur: charbon activé dans l’heure après l’ingestion

Symptomatique: oxygénothérapie systémique, à fort débit

1. Intoxication de 2-4g avec PAS > 100mmHg & QRS < 0,10s: ventilation spontanée sous O2, diazépam

2. Intoxication de > 4g avec PAS < 100mmHg & QRS > 0,10s: surveillance continue de l’ECG, intubation en séquence rapide & sédation par diazépam

Critères de gravité

Critères: dose ingérée > 4g, PAS < 100mmHg, QRS > 0,10s

Facteurs aggravants: pathologies associés (cardiaques & pulmonaires), poly-intoxication aux médicaments cardiotropes, hypokaliémie profonde, convulsions

Facteur essentiel du pronostic: délai de prise en charge